George W. Bush là con trai của tổng thống Hoa Kỳ thứ 41 George H. W. Bush và Barbara Bush, sinh tại New Haven, Connecticut, nhưng lớn lên ở miền Nam tại Midland và Houston, Texas với các em là Jeb, Neil, Marvin và Dorothy. (Một người em gái, Robin, chết vì bệnh ung thư máu vào năm 1953, lúc ba tuổi.) Cả gia đình thường đến nghỉ hè và nghỉ lễ tại gia trang Bush ở Maine.

Tiếp bước cha, Bush theo học tại trường đại học Phillips (1961–1964), rồi đến Đại học Yale (1964–1968). Ông không phải là một sinh viên chăm chỉ và thành tích học tập của ông không được xem là xuất sắc. Bush thường nói đùa rằng người ta biết đến ông không phải do điểm số ở trường nhưng do cuộc đời hoạt động của ông. Ông nhận bằng Cử nhân Lịch sử năm 1968.

Sau khi tốt nghiệp đại học, Bush gia nhập một đơn vị không quân thuộc Lực lượng Vệ binh Quốc gia tại Texas vào ngày 27 tháng 5 năm 1968 và tình nguyện phục vụ cho đến ngày 26 tháng 5 năm 1974, tức là trong suốt thời gian Hoa Kỳ tham chiến tại Việt Nam. Bush là phi công máy bay F-102 cho đến năm 1972.

Năm 1973, ông được phép rời quân ngũ (6 tháng trước hạn) và theo học tại Trường đại học Kinh doanh thuộc Đại học Harvard. Ông chính thức được giải ngũ ngày 1 tháng 10 năm 1973 và nhận bằng MBA (MASTER of Business and Administration: Cao học quản trị và kinh doanh) năm 1975.

Bush miêu tả cuộc sống của ông trước tuổi 40 là thời kỳ "tuổi thanh niên thiếu chính chắn trong vấn đề trách nhiệm", đồng thời thú nhận rằng ông dùng rượu khá thường xuyên. Ông thuật lại việc ông quyết định bỏ rượu là khi vừa thức giấc, đang váng vất với dư âm của tiệc mừng sinh nhật 40 tuổi, "tôi bỏ rượu năm 1986, từ đó tôi không uống một giọt nào". Bush cho rằng một trong những yếu tố giúp ông thay đổi cuộc đời là lần gặp gỡ với Mục sư Billy Graham vào năm 1985.

Năm 1977, George Bush kết hôn với Laura Welch. Họ có hai con gái sinh đôi, Barbara và Jenna Bush, sinh năm 1981. Năm 1986, ở tuổi 40, ông rời bỏ giáo hội Episcopal để gia nhập Giáo hội Giám lý Hiệp nhất mà vợ ông là một thành viên.

Sau thất bại khi ra tranh cử, tại Texas, chức vụ Dân biểu Liên bang trong Quốc hội năm 1978, Bush kinh doanh dầu mỏ và thành lập công ty Arbusto Energy năm 1979. Năm 1984, ông bán Arbusto cho Spectrum 7 và được mời làm CEO cho Spectrum 7. Khi Spectrum 7 sáp nhập với Harken Energy năm 1986, Bush trở thành một trong những giám đốc của tập đoàn này.

George Bush nhận nhiệm vụ "Ông Bầu" cho đội bóng chày Texas Rangers trong 5 năm, thời gian mà tên tuổi ông được biết đến với nhiều thiện cảm khắp tiểu bang Texas.

Năm 1994, vào dịp nghỉ phép, Bush ra tranh cử thống đốc tiểu bang Texas và đánh bại thống đốc đương nhiệm Ann Richards, thuộc đảng Dân chủ. Ông tái đắc cử vào năm 1998.